L’adénocarcinome pancréatique (ADKP) est le cancer le plus fatal avec une survie à 5 ans < 8%. Parmi les patients atteints d’ADKP, plus de 80% ont une tumeur non résécable lors du diagnostic et ne peuvent accéder à la chirurgie. Les cellules d’ADKP modifient leur métabolisme pour survivre aux conditions hypoxiques et dénutries de leur microenvironnement. Ces modifications métaboliques favorisent l’émergence des cellules tumorales les plus agressives et qui disséminent aux organes distants. Les changements métaboliques associés à la progression de l’ADKP métastatique sont des questions cruciales.

De nombreuses observations montrent que le métabolisme cellulaire, le mécanisme de l’horloge circadienne et cycle cellulaire sont trois processus qui interagissent dans les cellules normales. On soupçonne que les influences croisées entre ces processus sont modifiées dans les cellules tumorales mais l’on ne sait pas comment. Comprendre ce réseau complexe est donc un enjeu important à la fois sur le plan fondamental et sur le plan biomédical. L’objectif du projet est de construire un modèle mathématique informatique du métabolisme cellulaire capable de prendre en compte les fluctuations temporelles des métabolites (ATP, glucose, NAD+ ) et des modèles cellulaires permettant l’analyse en temps réel et sur cellule unique de l’activité de voie métaboliques majeures (AMPK, AKT/PI3K, redox NADH/NAD+).

L'objectif du projet HyClock est (i) d'offrir la preuve de principe que la modélisation hybride surpasse les méthodes formelles classiques pour l'étude des propriétés de l'horloge circadienne et (ii) d'appliquer cette approche afin de mieux comprendre les connexions entre l'horloge circadienne, le cycle cellulaire de cellules cancéreuses et leur impact sur la chronopharmacologie du cancer et sur la chronothérapie.

Le projet HyClock rassemble une équipe multidisciplinaire d'experts en informatique, modélisation mathématique, chronobiologie et chronopharmacologie afin de pouvoir développer de nouvelles méthodes formelles et des cadres de modélisation hybride. Le but est de les appliquer à l'analyse et la compréhension de l'horloge circadienne chez les mammifères. Notre objectif est de réaliser un nombre suffisant d'abstractions afin d'être en mesure d'identifier de manière exhaustive les valeurs de paramètres possibles, en utilisant un raisonnement assisté par ordinateur. Les différentes abstractions ne doivent pas altérer la qualité qualité du modèle, du moins en se qui concerne les capacités prédictives souhaitées. Cette nouvelle stratégie de modélisation sera d'abord utilisé pour prédire et analyser comment leecouplage horloge circadienne / cycle cellulaire répond à la synchronisation physiologique dans les cellules saines, avec des conséquences sur la prolifération. Deuxièmement, nous étudierons, en se servant des modèles hybrides pour concevoir les expériences à faire, comment renforcer la coordination de l'horloge circadienne, afin d'améliorer la tolérance aux traitements par anticancéreux.

Ce projet part de la constatation que les cadres de modélisation actuels pour la biologie sont relativement pauvres du point de vue de la prise en compte du temps. Le but est donc de combiner et compléter les 3 approches actuelles (modèles statiques, modèles chronologiques et modèles chronométriques) pour proposer un cadre plus large pour l'interprétation des données biologiques.

Le but est la modélisation de l’horloge circadienne chez l’homme en prennent en compte des informations temporelles. L’idée initiale repose sur la constatation que les informations temporelles sont sous exploitées car il n’existe pas encore de cadre de modélisation pouvant les exploiter correctement.

Construction des contraintes que doivent satisfaire les paramètres d'un modèle discret d'un réseau génétique pour le rendre compatible avec une trace expérimentale connue.