Les méthodes formelles issues de l'informatique se sont avérées très
efficaces pour modéliser les réseaux de régulation biologique et
élucider les liens de causalités entre interactions moléculaires d'une
part, et phénotypes biologiques d'autre part. Pour des raisons
historiques, la communauté francophone est à la pointe de la recherche
mondiale dans ce domaine. La modélisation formelle des réseaux de
régulation biologique participe activement aux avancées en « biologie
des systèmes » et en « biologie synthétique » qui sont devenues des
thèmes prioritaires de recherche pluridisciplinaire entre biologie,
informatique, mathématique et physique-chimie théorique.
Dans cette école, une palette complète des différents cadres de
modélisations est présentée au travers de cours pédagogiques d'une
demi journée, durant lesquels les participants seront encouragés à
interagir largement avec les intervenants. Selon le lieu, divers M2 de
bio-informatique intègrent un enseignement sur telle ou telle approche
formelle pour certains types de réseaux biologiques mais aucune
formation n'offre un socle commun solide ce qui est l'objectif de
cette école.
L'école a lieu tous les trois ans.
Lundi 5 juin
8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
Méthodes formelles pour les réseaux de régulation
Jean-Paul Comet
Slides
Résumé :
Le début du cours présente les éléments de base de la méthode de
modélisation discrète des réseaux génétiques définie par René Thomas
dans les années 70. On montre en premier lieu comment les différents
niveaux d'expression d'un gène peuvent être décomposés en intervalles
pour obtenir des modèles discrets, puis comment définir un jeu de
paramètres minimal à partir duquel la dynamique qualitative
"asynchrone" est construite sous forme d'un automate simple. Cet
automate représente les comportements possibles du réseau génétique
(évolutions successives des niveaux d'expression des gènes). Ce cadre
de modélisation peut s'adapter à tout type de réseaux de régulation.
Comme pour tous les modèles de système complexe la difficulté reste
l'identification des paramètres qui contrôlent la dynamique. La
logique temporelle (ici CTL) et le model checking s'avèrent très
efficaces dans ce cadre discret de modélisation, en retenant les jeux
de paramètres compatibles avec les propriétés et observations
biologiques connues. Ces logiques permettent également de valider des
réductions de modèles en fonction de l'hypothèse biologique étudiée.
Nous présentons aussi comment on peut étendre la logique de Hoare
classique et son calcul de plus petite précondition afin d'engendrer
des contraintes sur les paramètres à partir de traces
expérimentales. Les traces observées durant les expériences
biologiques «humides» jouent ici un rôle similaire aux programmes pour
la logique de Hoare classique.
Nous montrerons enfin quelques extensions possibles pour
prendre en compte par exemple des environnements différents
dans lesquels le systèmes se comporte différement.
15h30 - 19h (avec pause café à 17h)
Introduction à la chronobiologie
Franck Delaunay
Slides 1,
Slides 2
Résumé : Les phénomènes périodiques sont omniprésents
dans la nature et observés sur une immense plage de périodes, allant
de quelques millisecondes pour les potentiels d'action des neurones
jusqu'à plusieurs années pour les oscillations du système
océan-atmosphère. Dans le monde vivant, des cyanobactéries jusqu'à
l'Homme, de nombreux processus oscillent avec une période d'environ
24h grâce à un mécanisme endogène appelé horloge circadienne (du latin
circa diem, à peu près un jour). Chez les organismes complexes comme
les mammifères, l'horloge circadienne est essentielle pour
synchroniser les cycles comportementaux veille/sommeil, activité/repos
et alimentation/jeûne et l'homéostasie de nombreux processus avec
l'alternance jour/nuit. La première partie du cours s'attachera à
parcourir les concepts clés pour comprendre le fonctionnement de
l'horloge circadienne aux différentes échelles et son importance pour
la santé. Dans la deuxième une partie, nous verrons à travers quelques
exemples de travaux de recherche comment la biologie des systèmes
permet d'étudier l'interaction entre l'horloge circadienne et d'autres
processus cellulaires fondamentaux.
21h - 22h30
Session Posters
Résumés
Mardi 6 juin
8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
Modélisation, analyse et inférence de paramètres pour les réseaux de régulation hybrides
Maxime Folschette
Slides
Résumé :
Le modèle de Thomas propose une modélisation discrète, en
temps et en niveaux d'expression, des réseaux de
gènes. Comparée aux systèmes d'équations différentielles,
cette abstraction offre l'avantage d'une plus grande
simplicité d'analyse mais fait perdre toute information
d'ordre chronométrique (relatif à l'écoulement continu du
temps). Dans cet exposé, je présenterai un formalisme
d'automates hybrides récemment proposé ainsi que différentes
méthodes s'y appliquant. Ce formalisme est construit sur la
notion d'état qualitatif hérité du modèle de Thomas mais y
ajoute un temps continu : dans chaque état qualitatif, le
système évolue continûment selon une célérité constante
jusqu'à changer d'état qualitatif. De plus, lorsqu'un
changement d'état qualitatif n'est pas possible, un mécanisme
de glissement est défini, ce qui le différencie d'autres
formalismes hybrides tout en permettant de modéliser la
saturation d'un composant. Toujours sur ce formalisme,
j'aborderai ensuite la question de l'inférence des célérités à
partir d'informations qualitatives puis l'étude de certaines
propriétés dynamiques : la stabilité des cycles limites et
l'atteignabilité d'un ensemble d'états.
15h30 - 19h (avec pause café à 17h)
Réseaux de réaction chimique comme langage de modélisation
et de programmation
François Fages
Slides
Résumé :
Les réseaux de réactions chimiques (CRN) sont, avec les réseaux
d'influences, un formalisme de modélisation fondamental utilisé en
chimie, biochimie et biologie computationnelle. Nous montrons d'abord
les liens qui existent entre leurs diverses interprétations
différentielle (équations différentielles ordinaires), stochastique
(chaîne de Markov à temps continu), discrète (réseau de Petri), et
booléenne (transitions non-déterministes asynchrones), ainsi qu'entre
les analyses statiques correspondantes (invariants, influences,
réductions). Nous montrons ensuite comment les logique temporelles
introduites pour la preuve de programmes fournissent un langage de
formalisation des comportements qualitatifs et quantitatifs qui peut
être utilisé en modélisation pour vérifier un modèle, mesurer la
sensibilité aux paramètres et la robustesse, et optimiser des
paramètres numériques vis à vis de propriétés dynamiques.
Mercredi 7 juin
8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
machine learning pour la reconstruction de réseau biologique à partir de données omiques
Christophe Bécavin
Slides (30 Mo),
Slides (basse résolution, 6 Mo)
Résumé :
Dans ce cours d’ouverture, nous nous écarterons des systèmes
discrets et de leur modélisation pour aborder l’apport des
outils de machine learning à la reconstruction des réseaux
biologiques. Nous ferons d’abord un tour d’horizon des
méthodes de reconstruction : directe, indirecte,
co-expression, gene-neighboorhood, text mining. Nous nous
essaierons à la reconstruction avec un exercice pratique de
calcul de co-expression selon plusieurs modèles de
corrélation. Un des enjeux majeurs dans la reconstruction de
réseaux biologiques est d’approcher une description complète
d’un organisme. Nous ferons ainsi un tour d’horizon des
réseaux biologiques les plus proches de cet objectif. Nous
étudierons pour chacun les méthodes de reconstructions
utilisées. En dernière partie, nous montrerons comment les
modèles d’apprentissage profond (deep-learning) sont
maintenant utilisés pour reconstruire des réseaux biologiques
à l’aide de données omiques sur cellules uniques. Nous nous
focaliserons sur des modèles pouvant être pré-entrainés avec
des réseaux pré-reconstruits. Cela nous permettra de conclure
sur la similarité théorique entre certains modèles de
deep-learning et la biologie des systèmes.
15h30 - 19h (avec pause café à 17h)
Programmation par ensembles-réponses, application à l’étude de systèmes biologiques à grande-échelle
Anne Siegel
Slides,
matériel pour TP
Résumé :
La programmation par ensembles-réponses est un
paradigme logique qui permet d'encoder des problèmes combinatoires en
logique propositionnelle. Il s'appuie sur un langage de programmation
très riche et des solveurs basés sur des technologies de résolution de
contraintes booléennes. L'ensemble permet de résoudre des problèmes de
complexité élevée de manière extrêmement flexible. Dans ce cours, nous
détaillerons les fondements de la programmation par ensembles-réponses
ainsi que son application à différents problèmes d'intégration de
données biomoléculaires et de biologie des systèmes. L'idée générale
est d'utiliser ces technologies pour explorer des graphes
d'interactions à grande échelle en les confrontant à différentes
données, via la résolution de problèmes d'optimisation
combinatoire. On se concentrera en particulier sur l'étude de réseaux
métaboliques avec un focus sur la réduction de communautés
d'organismes.
21h - 22h30
La cellule, un calculateur analogique chimique
François Fages
Slides
Résumé :
Dans cette partie nous montrons la complétude de Turing
des CRN continus. Cela signifie que toute fonction
réelle calculable peut-être implémentée en précision
arbitraire par un CRN sur un nombre fini d'espèces
moléculaires (sans polymérisation). Dans cette vue du
calcul analogique effectué dans les cellules, les
concentrations moléculaires constituent le support de
l'information. Nous illustrons ces résultats théoriques
d'une part par la compilation de fonctions
trigonométriques (oscillateurs), sigmoïdes
(interrupteurs), booléennes (circuits logiques) et
programmes séquentiels en CRN abstraits, et d'autre
part par l'implémentation concrète d'un CRN de
diagnostic médical dans des vésicules artificielles
sans ADN crées par un circuit microfluidique. Nous
discutons ensuite des recherches en cours sur d'autres
méthodes de conception de CRN par évolution
artificielle.
Jeudi 8 juin
8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
Modélisation métabolique
Sabine Pérès
Slides
Enoncé TP
notebook TP
Résumé :
Le cours de modélisation métabolique sera structuré sous
forme d'un travail pratique (avec ordinateur) afin de
comparer différentes approches de modélisation pour
l'étude d'un réseau métabolique. Dans cette optique, nous
mettrons en œuvre divers outils sur deux réseaux
métaboliques : un réseau simple qui nous permettra de
comprendre les concepts théoriques, et un réseau de
complexité moyenne qui nous permettra d'appliquer ces
concepts théoriques et de comprendre leur importance. Nous
utiliserons des méthodes basées sur des contraintes pour
analyser les flux équilibrés (FBA) des réseaux, explorer
les voies alternatives, étudier les gènes essentiels. Nous
utiliserons ensuite les modes élémentaires de flux (EFM)
pour intégrer différentes contraintes biologiques et
calculer l'ensemble des coupures minimales du réseau.
15h30 - 19h (avec pause café à 17h)
Interprétation abstraite de réseaux de réactions chimiques pour la prédiction de knock-out de genes
Joachim Niehren
Slides
Résumé :
Chemical reaction networks can model the dynamics of
biological systems. When the kinetic laws and initial
concentrations are completely known then they can be
simulated numerically over time. When only partial kinetic
information is available quantitative simulation is no
more possible. Still one can do qualitative reasoning
based on abstract interpretation to make prediction about
the effects of network changes. This can be used to
predict gene knockout and knock-ups for metabolic networks
with genetic regulation.
In the first part of the lecture, I will recall chemical
reaction networks with their deterministic semantics. In
order to make this practically, I'll discuss how to
represent chemical reaction networks written in the
systems biology markup language (SBML), and illustrate the
numerical simulation of SBML models based on BioCham and
Copasi. In the second part, I will move to chemical
reaction networks with partial kinetic information, and
discuss how to use abstract interpretation for predicting
the effects of network changes. This will be applied for
predicting gene knockouts and knockups leading to
overproduction of metabolites such as leucine, as needed
for the production of surfactine by Bacillus Subtilis.
Vendredi 9 juin
8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
Réseaux d'automates et systèmes biologiques : plongée au cœur du calcul naturel
Sylvain Sené
Slides
Resumé: Nous nous intéresserons à un modèle de systèmes
dynamiques discrets qui possède un ensemble de propriétés
particulièrement intéressant pour la modélisation de systèmes
biologiques comme les réseaux de régulation génétique : les
réseaux d'automates. Ce modèle, entre autres, combine une
simplicité de définition étonnante à la capacité de capturer
la richesse comportementale et certaines des complexités
intrinsèques inhérentes aux systèmes d'interactions réels, en
permettant notamment de focaliser l'attention sur la
transmission d'informations entre les entités qui les
composent. Au delà son appréhension sous l'angle de la
modélisation de phénomènes naturels, ce modèle a également été
largement étudié en tant que modèle de calcul du point de vue
de l'informatique fondamentale. En effet, nombreux sont les
résultats portant sur ses propriétés de complexité et de
calculabilité. Ce cours délivrera ainsi un aperçu des réseaux
d'automates sur leurs aspects théoriques et appliqués,
notamment à la biologie. L'approche se fera au travers du
calcul naturel, c'est-à-dire en considérant ces réseaux aussi
bien comme de modèles de calcul que comme des «modèles de
modélisation» .
Le nombre de places est limité à 40 personnes.
Les tarifs incluent les frais d'inscription et de
séjour en pension complete, ainsi que la nuit du dimanche 4 au
lundi 5.
|
Inscription anticipée |
Inscription tardive |
| Etudiant / Doctorant: |
380 € |
420 € |
| Doctorant EDSTIC (Nice): |
290 € |
330 € |
| Postdoctorant: |
440 € |
500 € |
| Personnel académique non CNRS: |
530 € |
630 € |
|
(enseignants-chercheurs, chercheurs,
ingénieurs...)
|
|
|
| Personnel CNRS: |
0 € |
0 € |
| Industriel: |
1100 € |
1200 € |
| Accompagnateur: |
500 € |
600 € |
| Supplément chambre individuelle: |
100 € |
|
Les tarifs seront augmentés à partir du 17 avril.
Il y a deux étapes pour l'inscription.
-
Vous devez d'abord effectuer une préinscription en utilisant le
lien suivant:
site
d'inscription
Au cours de cette phase de préinscription, vous pouvez seulement
choisir l'option "chambre double" (il sera possible de
choisir le supplément chambre simple dans l'étape suivante).
- Après votre préinscription, vous recevrez un courriel avec un
lien à suivre pour finaliser votre inscription (ce n'est pas un
courriel automatique et cela pourra prendre 1 ou 2 jours, vérifiez aussi vos spams). Dans
cette deuxième phase, vous devrez indiquer le moyen de paiement, vos
dates d'arrivée et de départ.
Finissez bien cette étape pour que votre inscription soit prise en
compte.
Date limite d'inscription:
4 mai (après cette date, il n'y aura plus
moyen d'annuler une inscription).
Session posters (lundi soir)
Les jeunes chercheurs sont fortement incités à présenter leurs travaux
sur un poster. Pour proposer un poster:
- Envoyer un mail à Jean-Paul.Comet@univ-cotedazur.fr avec sujet
"Poster Bioregul".
- Le mail doit contenir le titre du poster et un résumé
(max. 4000 caractères, texte simple).
- Venir à l'école avec les posters pour qu'il soient affichés et
discutés lors de la session poster.
Navette entre la Tour Fondue et Porquerolles
Porquerolles est une île sur la côte d'Azur, à proximité de
Hyères et de
Toulon; le seul accès possible est en bateau,
de puis la
Tour Fondue. La traversée dure 20min environ. Les horaires de départ sont les suivants
(plus d'information
ici):
Depuis la Tour Fondu:
7h30, 9h00, 9h30, 10h00, 10h30, 11h00, 11h30, 12h00, 12h30, 13h30, 14h30, 15h30, 16h30, 17h30, 18h30.
Depuis Porquerolles: 8h30, 09h30, 10h30, 11h30, 14h00, 15h00,
16h00, 17h00, 18h00, 19h00.
Bus entre Hyères et la Tour Fondue
La ville la plus proche de la Tour Fondu desservie par la SNCF est
Hyères.
Depuis la gare de Hyères, la ligne de
bus 67
dessert la Tour Fondue. Les horaires de ce bus sont disponibles
ici.
Une fois sur l'île de Porquerolles
L'école est hébergée par le centre Igesa de Porquerolles, rue de la Douane, à 5 minutes de marche de l'arrivée du bateau.
| Gilles Bernot |
- I3S, UCA, Sophia Antipolis |
| Laurence Calzone |
- Institut Curie, Paris |
| Jean-Paul Comet |
- I3S, UCA, Sophia Antipolis |
| François Fages |
- INRIA Saclay |
| Loïc Paulevé |
- CNRS, LaBRI, Bordeaux |
| Sabine Pérès |
- LBBE, Lyon |
| Élisabeth Remy |
- CNRS, IML, Marseille |
| Olivier Roux |
- LS2N, EC Nantes |
Comité d'organisation
| Gilles Bernot |
- I3S, UCA, Sophia Antipolis |
| Jean-Paul Comet |
- I3S, UCA, Sophia Antipolis |
| Laetitia Gibart |
- I3S, UCA, Sophia Antipolis |
| Hélène Collavizza |
- I3S, UCA, Sophia Antipolis |
| Corinne Jullien |
- I3S, UCA, Sophia Antipolis |
Contact (responsable scientifique)
Jean-Paul Comet
Jean-Paul.Comet-at-univ-cotedazur.fr
04 89 15 43 49
