|
Présentation
Les méthodes formelles issues de l'informatique se sont avérées très
efficaces pour modéliser les réseaux de régulation biologique et
élucider les liens de causalités entre interactions moléculaires d'une
part, et phénotypes biologiques d'autre part. Pour des raisons
historiques, la communauté francophone est à la pointe de la recherche
mondiale dans ce domaine. La modélisation formelle des réseaux de
régulation biologique participe activement aux avancées en « biologie
des systèmes » et en « biologie synthétique » qui sont devenues des
thèmes prioritaires de recherche pluridisciplinaire entre biologie,
informatique, mathématique et physique-chimie théorique.
Dans cette école, une palette complète des différents cadres de
modélisations est présentée au travers de cours pédagogiques d'une
demi journée, durant lesquels les participants seront encouragés à
interagir largement avec les intervenants. Selon le lieu, divers M2 de
bio-informatique intègrent un enseignement sur telle ou telle approche
formelle pour certains types de réseaux biologiques mais aucune
formation n'offre un socle commun solide ce qui est l'objectif de
cette école.
L'école a lieu tous les trois ans.
Programme
Lundi 24 juin
8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
Méthodes formelles pour les réseaux de régulation
Jean-Paul Comet
Slides
Résumé :
Le début du cours présente les éléments de base de la méthode de
modélisation discrète des réseaux génétiques définie par René Thomas
dans les années 70. On montre en premier lieu comment les différents
niveaux d'expression d'un gène peuvent être décomposés en intervalles
pour obtenir des modèles discrets, puis comment définir un jeu de
paramètres minimal à partir duquel la dynamique qualitative
"asynchrone" est construite sous forme d'un automate simple. Cet
automate représente les comportements possibles du réseau génétique
(évolutions successives des niveaux d'expression des gènes). Ce cadre
de modélisation peut s'adapter à tout type de réseaux de régulation.
Comme pour tous les modèles de système complexe la difficulté reste
l'identification des paramètres qui contrôlent la dynamique. La
logique temporelle (ici CTL) et le model checking s'avèrent très
efficaces dans ce cadre discret de modélisation, en retenant les jeux
de paramètres compatibles avec les propriétés et observations
biologiques connues. Ces logiques permettent également de valider des
réductions de modèles en fonction de l'hypothèse biologique étudiée.
Enfin on présente comment on peut étendre la logique de Hoare
classique et son calcul de plus petite précondition afin d'engendrer
des contraintes sur les paramètres à partir de traces
expérimentales. Les traces observées durant les expériences
biologiques «humides» jouent ici un rôle similaire aux programmes pour
la logique de Hoare classique.
15h30 - 19h (avec pause café à 17h)
Introduction à la chronobiologie
Franck Delaunay
Slides
Résumé :
Les oscillations sont omniprésentes en biologie et s'étendent sur une
très grande plage de fréquences. Parmi celle-ci, on trouve les rythmes
circadiens (du latin circa diem, à peu près un jour) qui résultent de
la rotation de la terre sur son axe. Chez la plupart des organismes
vivants sur terre des cyanobactéries jusqu'à l'Homme, ces rythmes sont
contrôlés par une horloge interne : l'horloge circadienne. La première
partie du cours s'attachera à fournir les bases essentielles pour
comprendre le fonctionnement de cette horloge circadienne
principalement chez les mammifères et son importance pour la
santé. Dans une deuxième une partie, des travaux de recherche en
biologie des systèmes illustreront une question actuelle traitant de
l'interaction entre l'oscillateur moléculaire de l'horloge circadienne
avec le mécanisme du cycle cellulaire.
21h - 22h30
Session Posters
résumés
Mardi 25 juin
8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
Interprétation abstraite de modèles de voies de signalisation intracellulaire
Jérôme Feret
Slides
Résumé :
Le langage Kappa permet de décrire des interactions entre protéines,
comme celles que l'on trouve dans les voies de signalisation
intracellulaire, tout en représentant explicitement la structure
biochimique de ces protéines. Il est alors possible d'exprimer de
manière très compacte des modèles pourtant très combinatoires. Nous
montrerons, à travers deux exemples d'interprétations abstraites, que
cette information sur la structure des protéines peut être utilisée
pour guider des analyses statiques. La première analyse calculera une
sur-approximation des complexes biochimiques accessibles à partir d'un
état initial et d'un ensemble d'interactions, la seconde permettra de
simplifier la combinatoire du système d'équations différentielles
sous-jacent.
15h30 - 19h (avec pause café à 17h)
Réseaux métaboliques
Caroline Baroukh / Sabine Pérès
Slides
1 /
Slides 2
Résumé :
Le cours métabolisme sera organisé comme un travail pratique avec des
ordinateurs visant à comparer différentes approches de modélisation
pour étudier un réseau métabolique. À cette fin, nous appliquerons
différents outils à deux réseaux métaboliques, un très simple pour
comprendre les concepts théoriques et un réseau de complexité moyenne
pour appliquer les concepts théoriques et comprendre leur intérêt. Le
programme sera:
- Présentation générale du métabolisme
- Reconstruction de réseaux métabolique
- Matrice de st chiométrie du réseau, noyau, enzyme subsets
- Construction d un modèle SBML
- Approche d'analyse de flux équilibré (FBA) avec différentes fonctions objectives et / ou contraintes.
- Analyse de la variabilité des flux (FVA).
- Essentialité des genes (GDS).
- Détermination des modes élémentaires de flux (EFM) et analyse des réseaux métaboliques avec les EFM.
- Contraintes thermodynamiques dans l analyse des flux à l état stationnaire.
- (si le temps le permet) Modélisation cinétique du réseau avec des
équations de taux simples
et des paramètres de la littérature. Description des états stables du
réseau métabolique. Rôle des régulations métaboliques et génétiques.
Mercredi 26 juin
8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
Programmation par ensemble-réponse, applications à l'étude de systèmes
biologiques à grande échelle
Anne Siegel
Slides
Résumé : La programmation par ensembles-réponses est un
paradigme logique qui permet d'encoder des problèmes combinatoires en
logique propositionnelle. Il s'appuie sur un langage de programmation
très riche et des solveurs basés sur des technologies de résolution de
contraintes booléennes. L'ensemble permet de résoudre des problèmes de
complexité élevée de manière extrêmement flexible. Dans ce cours, nous
détaillerons les fondements de la programmation par ensembles-réponses
ainsi que son application à différents problèmes d'intégration de
données biomoléculaires et de biologie des systèmes. L'idée générale
est d'utiliser ces technologies pour explorer des graphes
d'interactions à grande échelle en les confrontant à différentes
données, via la résolution de problèmes d'optimisation
combinatoire. On se concentrera en particulier sur l'étude de réseaux
métaboliques avec un focus sur la réduction de communautés
d'organismes.
15h30 - 19h (avec pause café à 17h)
Méthodes formelles pour la biologie des systèmes
François Fages
Slides
1 /
Slides
2 /
Slides
3
Résumé :
Les réseaux de réactions chimiques (CRN) sont, avec les réseaux
d'influences, un formalisme de modélisation fondamental utilisé en
chimie, biochimie et biologie computationnelle. Nous montrons d'abord
les liens qui existent entre leurs diverses interprétations
différentielle (équations différentielles ordinaires), stochastique
(chaîne de Markov à temps continu), discrète (réseau de Petri), et
booléenne (transitions non-déterministes asynchrones), ainsi qu'entre
les analyses statiques correspondantes (invariants, influences,
réductions). Nous montrons ensuite comment les logique temporelles
introduites pour la preuve de programmes fournissent un langage de
formalisation des comportements qualitatifs et quantitatifs qui peut
être utilisé en modélisation pour vérifier un modèle, mesurer la
sensibilité aux paramètres et la robustesse, et optimiser des
paramètres numériques vis à vis de propriétés dynamiques.
Jeudi 27 juin
8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
Des données aux modèles hybrides
Olivier Roux
Slides
Résumé :
Les modèles hybrides.
La modélisation purement discrète qui permet de représenter le
fonctionnement et les évolutions dans les systèmes de régulation
biologique s'avère parfois trop abstraite et incapable de capter
certains phénomènes effectivement observables dans le système réel.
Pour cela, on peut donc être amené à affiner les méthodes de
modélisation afin de prendre en compte le temps. Ceci peut se faire
dans des cadres formels qui conduisent à des méthodes d'analyse par
model-checking temporisé ou hybride. Le terme hybride renvoie à la
conjonction de modélisation continue / discrete.
Nous présenterons les principes des automates temporisés et des
automates hybrides et des méthodes de vérification de propriétés sur
ces modèles et nous illustrerons par quelques exemples réels
traités. Nous indiquerons quelques limites des ces approches tout en
mentionnant quelques pistes visant à contourner ces obstacles.
Des données aux modèles .
Afin d'utiliser ces modélisations dans lesquelles le temps constitue
un facteur essentiel, nous montrons comment on peut obtenir un modèle
à partir des données de séries temporelles en apprenant la logique du
fonctionnement des régulations.
En effet, l'observation des séquences du passé permet de synthétiser
des règles de causalité qui régissent vraisemblablement la dynamique
du système considéré. Ces règles constituent précisément un "modèle"
du système et permet de prévoir le fonctionnement à venir.
Nous montrerons les principes d'algorithmes qui font ainsi de
l'apprentissage de modèles à partir des données temporelles.
15h30 - 19h (avec pause café à 17h)
La cellule: un calculateur analogique chimique
François Fages
Slides
1 /
Slides
2 /
Slides
3
Résumé :
Dans cette partie nous montrons la complétude de Turing des CRN
continus. Cela signifie que toute fonction réelle calculable
peut-être implémentée en précision arbitraire par un CRN sur un nombre
fini d'espèces moléculaires (sans polymérisation). Dans cette vue du
calcul analogique effectué dans les cellules, les concentrations
moléculaires constituent le support de l'information. Nous illustrons
ces résultats théoriques d'une part par la compilation de fonctions
trigonométriques (oscillateurs), sigmoïdes (interrupteurs), booléennes
(circuits logiques) et programmes séquentiels en CRN abstraits, et
d'autre part par l'implémentation concrète d'un CRN de diagnostic
médical dans des vésicules artificielles sans ADN crées par un circuit
microfluidique. Nous discutons ensuite des recherches en cours sur
d'autres méthodes de conception de CRN par évolution artificielle.
Vendredi 28 juin
8h30 - 12h (avec pause café à 10h)
Réseaux d'automates et systèmes biologiques : une approche par le calcul naturel
Sylvain Sené
Slides
Resumé:
Nous nous intéresserons à un modèle de systèmes dynamiques discrets
qui possède un ensemble de propriétés particulièrement intéressant
pour la modélisation de systèmes biologiques comme les réseaux de
régulation génétique : les réseaux d'automates. Ce modèle, entre
autres, combine une simplicité de définition étonnante à la capacité
de capturer la richesse comportementale et certaines des complexités
intrinsèques inhérentes aux systèmes d'interactions réels, en
permettant notamment de focaliser l'attention sur la transmission
d'informations entre les entités qui les composent. Au delà son
appréhension sous l'angle de la modélisation de phénomènes naturels,
ce modèle a également été largement étudié en tant que modèle de
calcul du point de vue de l'informatique fondamentale. En effet,
nombreux sont les résultats portant sur ses propriétés de complexité
et de calculabilité. Ce cours délivrera ainsi un aperçu des réseaux
d'automates sur leurs aspects théoriques et appliqués, notamment à la
biologie. L'approche se fera au travers du calcul naturel,
c'est-à-dire en considérant ces réseaux aussi bien comme de modèles de
calcul que comme des «modèles de modélisation» .
Modalité d'inscription
Le nombre de places est limité à 40 personnes.
Les tarifs incluent les frais d'inscription et de
séjour en pension complete, ainsi que la nuit du dimanche 23 au
lundi 24.
|
Inscription anticipée |
Inscription tardive |
Etudiant / Doctorant: |
320 € |
370 € |
Doctorant EDSTIC (Nice): |
250 € |
300 € |
Postdoctorant: |
400 € |
450 € |
Personnel académique non CNRS: |
500 € |
550 € |
|
(enseignants-chercheurs, chercheurs,
ingénieurs...)
|
Personnel CNRS: |
0 € |
0 € |
Industriel: |
900 € |
1000 € |
Accompagnateur: |
430 € |
500 € |
| Supplément chambre individuelle: |
80 € |
Les tarifs seront augmentés à partir du 17 mai.
Il y a deux étapes pour l'inscription.
-
Vous devez d'abord effectuer une préinscription en utilisant le
lien suivant:
site
d'inscription
Au cours de cette phase de préinscription, vous pouvez seulement
choisir l'option "chambre double" (il sera ensuite possible de
choisir le supplément chambre simple dans l'étape suivante).
- Après votre préinscription, vous recevrez un courriel avec un
lien à suivre pour finaliser votre inscription (ce n'est pas un
courriel automatique et cela pourra prendre 1 ou 2 jours). Dans
cette deuxième phase, vous devrez indiquer le moyen de paiement, vos
dates d'arrivée et de départ.
Finissez bien cette étape pour que votre inscription soit prise en
compte.
Date limite d'inscription: le 14 juin 2019 (après cette date, il n'y aura plus
moyen d'annuler une inscription).
Session posters (lundi soir)
Les jeunes chercheurs sont fortement incités à présenter leurs travaux
sur un poster. Pour proposer un poster:
- Envoyer un mail à Jean-Paul.Comet@univ-cotedazur.fr avec sujet
"Poster Bioregul".
- Le mail doit contenir le titre du poster et un résumé
(max. 4000 caractères, texte simple).
- Venir à l'école avec les posters pour qu'il soient affichés et
discutés lors de la session poster.
Accès
Navette entre la Tour Fondue et Porquerolles
Porquerolles est une île sur la côte d'Azur, à proximité de Hyères et de Toulon; le seul accès possible est en bateau,
de puis la Tour Fondue. La traversée dure 20min environ. Les horaires de départ sont les suivants
(plus d'information ici):
Depuis la Tour Fondu:
7h30, 9h00, 9h30, 10h00, 10h30, 11h00, 11h30, 12h00, 12h30, 13h30, 14h30, 15h30, 16h30, 17h30, 18h30.
Depuis Porquerolles: 8h30, 09h30, 10h30, 11h30, 14h00, 15h00,
16h00, 17h00, 18h00, 19h00.
Bus entre Hyères et la Tour Fondue
La ville la plus proche de la Tour Fondu desservie par la SNCF est Hyères. Depuis la gare de Hyères, la ligne de bus 67
dessert la Tour Fondue. Les horaires de ce bus sont disponibles ici.
Une fois sur l'île de Porquerolles
L'école est hébergée par le centre Igesa de Porquerolles, rue de la Douane, à 5 minutes de marche de l'arrivée du bateau.
Comité scientifique
| Gilles Bernot |
- I3S, UNS-UCA, Sophia Antipolis |
| Laurence Calzone |
- Institut Curie, Paris |
| Jean-Paul Comet |
- I3S, UNS-UCA, Sophia Antipolis |
| François Fages |
- INRIA Saclay |
| Elisabeth Rémi |
- CNRS, IML, Marseille |
| Sylvain Sené |
- LIF Marseille |
| Anne Siegel |
- IRISA, Rennes |
Comité d'organisation
| Gilles Bernot |
- I3S, UNS-UCA, Sophia Antipolis |
| Déborah Boyenval |
- I3S, UNS-UCA, Sophia Antipolis |
| Madalena Chaves |
- INRIA, Sophia Antipolis |
| Hélène Collavizza |
- I3S, UNS-UCA, Sophia Antipolis |
| Jean-Paul Comet |
- I3S, UNS-UCA, Sophia Antipolis |
| Patrick Coquillard |
- I3S, UNS-UCA, Sophia Antipolis |
| Corinne Jullien |
- I3S, UNS-UCA, Sophia Antipolis |
Contact (responsable scientifique)
Jean-Paul Comet
Jean-Paul.Comet-at-univ-cotedazur.fr
04 89 15 43 49
Participants
Photos
|
| |
